圣裘德儿童研讨医院的科学家全面判定了与高危儿童白血病相关的蛋白质直接调控的基因。高危白血病，特别是MLL重排(MLL-r)白血病，一般过度表达同源域转录因子HOXA9蛋白，现在尚无法用药物靶向该蛋白。这项研讨为提醒 HOXA9 调控网络和寻觅 HOXA9 下流的新药物靶点奠定了根底，这些靶点可以构成新疗法的根底。研讨成果宣布在今日的《天然通讯》杂志上。

HOXA9 是一种转录因子，是一种结合 DNA 来调理其他基因表达的蛋白质。HOXA9 的过度表达是许多癌症的标志，包括高危白血病，例如 MLL-r 亚型。找到 HOXA9 调控的基因或许会损坏这种蛋白质帮​​助癌症成长和生计的方法，然后提醒医治白血病的新方法。

由于运用 HOXA9 的技能应战，对该蛋白质的下流调控网络知之甚少。St. Jude 团队建立了一个一起的体系来寻觅这些受 HOXA9 调控的基因。

“咱们确认了两个首要的已知靶标，FLT3 和 CDK6，”通讯作者、圣犹达肿瘤细胞生物学系的Chunliang Li博士说。“这两种基因都可以成为药物的医治靶点，这在 HOXA9 过表达的临床前模型中显示出杰出的成果。咱们的成果供给了直接依据支撑经过 HOXA9 对 FLT3 和 CDK6 进行增强子调理。”

除了这些经过充沛研讨的基因之外，科学家们还发现了 HOXA9 结合的其他 227 个靶位点。其间许多位点坐落非编码调控区域，或许是增强子。他们与圣裘德运用生物信息学中心的核算生物学家协作进行了根据细胞的试验，验证了前 10 名候选者。其间一些射中成果解说了之前运用当时食物和药物管理局同意的药物观察到的成果，这为挑选中的其他成果供给了可信度，并标明它们或许是新式白血病药物的有用靶标。

为了进行挑选，St. Jude 小组建立了 TetOn 诱导体系，以在 MLL-r 白血病细胞系中表达符号的 HOXA9。运用这种一起的研讨东西，并结合染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 技能，他们成功确认了 HOXA9 在 MLL-r 白血病细胞基因组中结合 DNA 的方位。

“运用最先进的研讨东西和高雅的模型体系，咱们更好地了解了 HOXA9 在高风险白血病细胞中的效果，”一起榜首作者、圣裘德肿瘤细胞生物学系的 Shaela Fields说。“现在，咱们可以运用这些信息开端寻觅和开发新药的绵长进程，使咱们的患者更健康。”

战胜 HOXA9 家庭问题

尽管之前已知 HOXA9 在高危儿童白血病中过度表达，但它的研讨和靶向向来一向具有应战性。HOX 蛋白宗族包括 39 个成员，互相十分类似。这种类似性也使得研讨具有应战性，由于当时的技能难以区别 HOX 蛋白。从功用上来说，其他 HOX 宗族成员或许会在靶向后补偿 HOXA9 的功用。

考虑到这一点，研讨人员创建了一个体系，经过在 HOXA9 上刺进标签来辨认特定白血病亚型(混合谱系白血病重排或 MLL-r)中 HOXA9 特异性结合的基因。

“幻想一下，你在一个狗公园里，需求找到一只金毛猎犬，但有一群狗在跑来跑去，你不知道哪一仅仅你的，由于一切的狗看起来都相同，”李说。“假如你事前给你的狗戴上霓虹粉色胸背带，就很简单在人群中找到它。这便是咱们可以追寻 HOXA9 所到之处的方法。”

小标签不会影响HOXA9的正常功用，并使HOXA9易于在细胞中追寻。然后，研讨人员对附着的 DNA 进行了测序，以判定 HOXA9 结合的白血病相关基因，然后使科学家可以研讨这一或许合适医治开发的相对较小的基因列表。

“经过与对照组进行比较，咱们将数十万个方针缩小到了 200 多个，”菲尔兹说。“当咱们可以研讨 HOXA9 的调控机制和网络，以及细胞中产生的状况时，咱们就有期望找到方法来协助患有高危癌症的孩子恢复。”